El trastorno por consumo de cocaína (TCC) se caracteriza por una pérdida de control sobre la ingesta de cocaína y se asocia con alteraciones estructurales, funcionales y moleculares en el cerebro humano.
A nivel molecular, se supone que las alteraciones epigenéticas contribuyen a los cambios cerebrales funcionales y estructurales de mayor nivel observados en la TCC. La mayor parte de la evidencia de cambios epigenéticos asociados con la cocaína proviene de estudios en animales, mientras que solo unos pocos estudios se han realizado con tejido humano.
Métodos: Investigamos las firmas de TCC de metilación del ADN (ADNm) en todo el epigenoma en tejido cerebral post-mortem humano del área 9 de Brodmann (BA9).
Se obtuvieron un total de N = 42 muestras de cerebro BA9 de N = 21 personas con CUD y N = 21 personas sin diagnóstico de TCC. Realizamos un estudio de asociación de todo el epigenoma (EWAS) y analizamos las regiones diferencialmente metiladas (DMR) asociadas a TCC. Para evaluar el papel funcional de la metilación diferencial asociada a CUD, realizamos análisis de enriquecimiento de Gene Ontology (GO) y caracterizamos las redes de cometilación mediante un análisis de red de correlación ponderada.Investigamos más a fondo la edad epigenética en TCC utilizando relojes epigenéticos para la evaluación de la edad biológica.
Resultados: Si bien ningún sitio de citosina-fosfato-guanina (CpG) se asoció con CUD en la importancia de todo el epigenoma en BA9, detectamos un total de 20 DMR asociados con TCC.Después de la anotación de DMR en los genes, identificamos el receptor 2 del neuropéptido FF (NPFFR2) y la quinasa Kalirin RhoGEF (KALRN) para los cuales se conoce un papel anterior en la respuesta conductual a la cocaína en roedores. Tres de los cuatro módulos de cometilación asociados a TCC identificados estaban funcionalmente relacionados con la neurotransmisión y la neuroplasticidad. Las redes de interacción proteína-proteína (PPI) derivadas de los genes del centro del módulo revelaron varios genes relacionados con la adicción como nodos altamente conectados, como la Subunidad Alfa1 C del Canal Activado por Voltaje de Calcio (CACNA1C), el Miembro 1 del Grupo C de la Subfamilia 3 del Receptor Nuclear (NR3C1) y Protooncogén Jun, subunidad del factor de transcripción AP-1 (JUN).En BA9, observamos una tendencia hacia la aceleración de la edad epigenética (EAA) en individuos con TCC que se mantuvo estable incluso después del ajuste de las covariables.
Conclusión: Los resultados de nuestro estudio destacan que TCC está asociado con diferencias en todo el epigenoma en los niveles de ADNm en BA9, particularmente relacionado con la señalización sináptica y la neuroplasticidad.Esto respalda los hallazgos de estudios previos que informan sobre el fuerte impacto de la cocaína en los neurocircuitos en la corteza prefrontal humana (PFC).Se necesitan más estudios para dar seguimiento al papel de las alteraciones epigenéticas en la TCC centrándose en la integración de firmas epigenéticas con datos transcriptómicos y proteómicos.