Desarrollamos una metodología basada en módulos de enfermedad endofenotípica para la reutilización de fármacos para la enfermedad de Alzheimer (EA) e identificamos al sildenafil como un posible modificador del riesgo de enfermedad. Según los análisis farmacoepidemiológicos retrospectivos de casos y controles de los datos de reclamaciones de seguros de 7,23 millones de personas, encontramos que el uso de sildenafil se asoció significativamente con una reducción del 69% del riesgo de EA (índice de riesgo 0,31, intervalo de confianza del 95% 0,25-0,39, P <1,0 × 10–8). Los análisis estratificados por puntuación de propensión confirmaron que el sildenafil se asocia significativamente con una disminución del riesgo de EA en las cuatro cohortes de fármacos analizadas (diltiazem, glimepirida, losartán y metformina) después de ajustar por edad, sexo, raza y comorbilidades de la enfermedad. También encontramos que el sildenafil aumenta el crecimiento de neuritas y disminuye la expresión de fosfo-tau en modelos de neuronas derivados de células madre pluripotentes inducidas de pacientes con EA, lo que respalda mecánicamente su potencial efecto beneficioso en la EA. La asociación entre el uso de sildenafil y la disminución de la incidencia de EA no establece causalidad, lo que requerirá un ensayo controlado aleatorio.